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中科院微生物在kinamycin類***的生物合成研究有新的進(jìn)展
Kinamycin類***,包括kinamycin、fluostatin和lomaiviticin,具有顯著的抑菌以及抗腫瘤活性。從結(jié)構(gòu)上看這類化合物包括三個典型特征:高度氧化的A環(huán)、苯并芴的B環(huán),以及B環(huán)的重氮基團(tuán)取代。據(jù)報道這三個官能團(tuán)都與其**活性有關(guān),但合成機(jī)制未知。
中國科學(xué)院微生物研究所楊克遷課題組首先闡明了kinamycin的B環(huán)縮環(huán)機(jī)制。體內(nèi)的遺傳學(xué)實驗使研究人員分離到香豆素類和三聚化的苯并芴類化合物,有力地證明了B環(huán)氧化開環(huán)后醛酸中間體的存在,并且促使研究人員**提出縮環(huán)過程經(jīng)歷苯并芴中間體。體外酶學(xué)實驗確認(rèn)了氧化酶AlpJ與AlpK連續(xù)反應(yīng)催化蒽醌向苯并芴酮結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)化。另外生物信息學(xué)分析發(fā)現(xiàn)氧化酶AlpJ與AlpK的同源蛋白編碼基因在lomaiviticin和fluostatin基因簇內(nèi)也保守排布,進(jìn)而得出推論,它們負(fù)責(zé)相應(yīng)化合物的B環(huán)縮環(huán)反應(yīng)。
同類***fluostatin和lomaiviticin的A環(huán)在結(jié)構(gòu)上與kinamycin差異顯著,該研究大膽假設(shè)它們經(jīng)歷相似的變形過程。通過體內(nèi)遺傳學(xué)實驗,**擴(kuò)展了合成kinamycin的生物合成基因簇并且選擇了能起到承上啟下作用的環(huán)氧化物作為生物合成機(jī)理研究的突破點。進(jìn)一步通過體內(nèi)遺傳學(xué)實驗和體外酶學(xué)實驗證明了環(huán)氧化物水解酶Alp1U的功能,對應(yīng)lomaiviticin合成基因簇內(nèi)的Lom6也確認(rèn)為環(huán)氧化物水解酶。該研究直接說明了在lomaiviticin中也存在環(huán)氧化物中間體以及相應(yīng)的環(huán)氧化物酶和水解后的四羥基中間體,進(jìn)而推導(dǎo)出lomaiviticin的A環(huán)變形新機(jī)制。這對于闡明lomaiviticin二聚化的合成機(jī)理有指導(dǎo)意義。中科院微生物在kinamycin類***的生物合成研究有新的進(jìn)展。
上述研究結(jié)果分別發(fā)表在Chemical Communications 和Nature Communications 上。楊克遷課題組的博士研究生王斌和微生物所任晉瑋為**篇文章的并列**作者。博士研究生王斌和郭芳為**篇文章的并列**作者。研究員楊克遷和副研究員范克強(qiáng)為通信作者。研究得到了國家自然科學(xué)基金項目和“973”項目的資助。同時該研究還得到了法國洛林大學(xué)的Bertrand Aigle,微生物所李莉媛以及任晉瑋、艾國民和王文昭等的大力幫助。